钟南山院士团队：SARS-CoV-2的起源、中间宿主和致敏性特征及假设 | MDPI Healthcare

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作者简介

钟南山 院士

中国工程院

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钟南山院士，汉族，中共党员，1936年10月生，福建厦门人，广州医科大学附属第一医院国家呼吸疾病临床研究中心主任，中国工程院院士，“共和国勋章”获得者。第十一、十二届全国人大代表，第八、九、十届全国政协委员。长期致力于重大呼吸道传染病及慢性呼吸系统疾病的研究、预防与治疗，成果丰硕，实绩突出。荣获国家科学技术进步奖一等奖和“全国先进工作者”、“改革先锋”等称号。在2003年我国SARS疫情中，明确了广东的病原学，组织了广东省SARS防治研究，创建了“合理使用皮质激素，合理使用无创通气，合理治疗并发症”的方法治疗危重SARS患者，获国际上最高的存活率 (96.2%)。组织整理了国内支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、咳嗽、SARS、人高致病性禽流感等方面的诊治指南文件。2013年任广东省H7N9防控专家组组长，并将H7N9系列研究发表在New England Journal Medicine (IF51.658) 上，对H7N9防控做出重要贡献。2020年元月新冠肺炎疫情发生后，出任卫健委高级别专家组组长，他敢医敢言，提出存在“人传人”现象，从而掀起全民抗疫的新起点，强调严格防控，领导撰写新冠肺炎诊疗方案，在疫情防控、重症救治、科研攻关等方面做出了杰出贡献。

陶爱林 教授

广州医科大学附属第二医院

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陶爱林，博士、教授、博士生导师，现任广州医科大学附属第二医院广东省过敏反应与免疫重点实验室主任兼变态反应国家临床重点专科副主任、呼吸疾病国家重点实验室PI和过敏性肺疾病学组副组长、国家转基因安全评价委员会委员、国际健康与环境学会蛋白质过敏原性-毒性-生物信息学委员会委员、广东省预防医学会副会长、广东省医学会变态反应分会副主任委员、广东省免疫学会临床免疫学分会副主任委员、广东省医院协会医院科研实验室建设与管理专业委员会副主任委员、中国研究型医院学会过敏医学专委会常委、亚太医学生物免疫学会儿童过敏免疫风湿病分会常委兼秘书长、中华医学会变态反应分会基础与转化学组 (筹) 副组长。牵头开发了过敏原家族特征肽AFFP算法解析过敏原，籍此建立的过敏原序列判别软件SORTALLER准确性最高，被美、英、德、日、加、俄等全球30多个发达国家的研究者持续应用；提出主要代表性过敏原、抗原性弱化、过敏原多靶向性等概念及抗原平衡刺激假说，深入过敏性疾病预防理论与实践，主编Allergy Bioinformatics英文专著，相关章节已被下载13000余次。10余本SCI杂志常年审稿专家。发表SCI论文40余篇。牵头成果获得广东省科技奖二等奖及广州市科技奖一等奖各1项。2015年入选广州市高层次卫生人才医学重点人才，2019年入选广州市优秀专家 (A证)。

晏杰 教授

广州医科大学附属第二医院

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晏杰教授，2006-2009年就读于北京协和医学院肿瘤医院肿瘤研究所，获得博士学位。2009年9月，赴美国芝加哥大学Ben May Department for Cancer Research，从事博士后以及助理研究员的工作。2017年初，通过高水平大学建设项目引进回国，就职于广州医科大学附属第二医院过敏反应科，是广州医科大学过敏、炎症与免疫创新团队 (C3I) 的组成成员。研究方向为细胞程序性死亡及变态反应炎症中炎症的分子调控机制。长期从事过敏、肠炎、哮喘等炎症相关疾病的发病机理以及细胞信号转导网络分子机制的研究工作，特别是细胞程序性死亡调控分子机制，首次提出细胞毒性TNFα调控细胞凋亡的分子通路，并对相关调控分子的抑制剂应用于败血症的临床治疗进行了初步探索。相关研究成果在Cell、Cell Research等高影响力的期刊杂志上发表。

黄于艺 博士

广州医科大学附属第二医院

黄于艺，医学博士，广州医科大学附属第二医院过敏反应科，过敏反应实验室工作人员。主要研究方向是：生物信息学以及过敏性疾病发生机制的研究。作为主要开发人构建了过敏原数据库ALLERGENIA/ALLERGENIA 2.0、过敏原在线判别软件SORTALLER/SORTALLER 2.0、疾病通路分析软件LESSGEN等生物信息学工具。以上在线软件都已挂网运行，被30多个发达国家和地区的研究者持续使用。在本研究中参与了数据处理和分析。

文章导读

急性呼吸系统疾病 (COVID-19) 于2019年12月在中国武汉首先报道，随后在全中国及全世界报道并不断发展，至2021年9月18日，全球新冠确诊病例超过2.27亿人，死亡病例超过468万人。尽管据报道该病毒的主要来源 (SARS-CoV-2) 是蛇、蝙蝠、貂、甚至穿山甲和猫，但尚未确定该病毒传至人的中间宿主。近日，钟南山院士团队在Healthcare 期刊上发表了有关SARS-CoV-2的起源、中间宿主和致敏性特征及假设的研究，本研究试图破解SARS-CoV-2的中间宿主来源和过敏原性，以及这种病毒是如何出现的，它将如何和何时消失。

新冠病毒感染启动炎症瀑布，属于超敏反应范畴，而炎症瀑布进一步促进免疫细胞的坏死、焦亡和凋亡甚至是铁死亡，而巨噬细胞等免疫细胞的焦亡又能形成炎症风暴，使得炎症进一步放大，另一方面造成机体严重免疫不足，从而形成炎症恶性放大的局面，特别是非激素响应型的炎症的同时存在，使得激素干预往往收效甚微，病情很容易进展成重症。从这个角度来看，如果首先控制住病毒的起始炎症，则可大幅度减低甚至消除人体对病毒的反应性。

研究过程与方法

该研究通过对新型病毒的刺突蛋白的滑动序列片段进行全面的氨基酸序列分析，证实蝙蝠是新型冠状病毒SARS-CoV-2的天然宿主，再通过啮齿动物传递给人类。同时，通过过敏原性对比分析发现，新型冠状病毒SARS-CoV-2和2002-2003年在广东爆发的SARS病毒即SARS-CoV表现出相似的致敏性，但二者之间具有不同的HLA等位基因-多肽结合力，提示两种病毒特定感染的人群不同，症状相似但不同。通过对与多肽具有高结合力的HLA I类5个位点和II类9个位点在人群中的比例，得到：在没有任何干预的情况下，约7.36%的中国人感染新冠病毒后症状明显，而92%的人即使感染却不显示症状或症状不明显。不同国家的不同基因型分布频率不同，感染率和重症率也有所差异，感染新冠后如未经干预，约4.68%的美国人将显示严重症状，而感染不显示症状的人群约为95%——这类无症状的个体是病毒得以长期存在并传播的客观条件，而且，由于这类个体即使感染了病毒也不会启动后续的炎症反应，没有明显症状，因此，其接种效应不明显，但疫苗接种后往往容易会将这部分人群统计算入疫苗接种成功的人群。

通过气象参数分析发现，2002-2003年的广东与武汉2019年气象特征高度相似，均存在极高的平均气温和特别低的降水量，这或许为病毒存活或发展提供了重要条件，值得进行持续的监测。

结合该实验室在2011-2012年对SARS病毒抗体的群体调查数据，认为：冠状病毒在人群中存在，在全体人群成功免疫之前，不会在人群中消失。如果该研究的结论正确，老鼠作为中间宿主成为事实，猫、老鼠等与人类密切接触动物携带冠状病毒与并进行传播，那么，冠状病毒在人群中将难以灭绝。

综合分析并提出“病毒感染种群的自限性假说”，即：当一个新的冠状病毒突变后，某一类或几类特定MHC基因型的个体成为易感个体，当易感个体消亡或者获得免疫自愈后，那些占绝大多数无症状个体和感染后的痊愈个体依然带着该突变病毒，这种新病毒就在种群内部流传而不引起疾病流行；当条件合适时，病毒累积的突变达到一定程度，会使得另一类MHC基因型的个体染病，从而进入下一个流行季，如此开始群体内新的循环。当病毒获得了跨种间传播的突变，则在新种内一样开始演变为染病-流行-无症状携带的逐步平衡。此规律在包括人在内的哺乳动物和其他动物中莫不如此。当病毒获得了跨种间传播的突变且累积到与全部MHC位点发生强结合时，即成为超级病毒，这种超级病毒对该种群存在灭绝的威力，但该超级病毒也会随着该种群的灭绝而消失。

采用过敏原性弱化了的弱病毒进行提前免疫方能抵御强病毒，天花与牛痘的实例就是这一措施的重要实证。全基因组抗原均进行了过敏原性弱化 (Allergenicity attenuated) 后的疫苗将是安全的、有效的疫苗，这将是未来新冠疫苗的新目标。

因此，联合监测特殊气象因素的变化和病毒变异，并早期接种低过敏原性 (Hypoallergenicity) 病毒，将是对抗该病毒的理想预防方式。

研究结果

01

进化分析证实人类SARS-CoV-2的自然宿主很可能来自蝙蝠

为了追踪SARS-CoV-2的来源及其进化路线，该研究分析了人类SARS-CoV-2、SARS-CoV与已报道的主要宿主蝙蝠、果子狸等冠状病毒的刺突糖蛋白的进化关系。该研究发现，人类SARS-CoV-2的自然宿主很可能来自这些蝙蝠，并且人类SARS-CoV-2传播应该存在其他中间宿主 (如下图所示)。

02

啮齿动物可能是SARS-CoV和SARS-CoV-2向人传播的中间宿主

为了确定人SARS-CoV-2的中间宿主，以人SARS-CoV-2刺突糖蛋白的滑动肽为扫描窗，对整个生物数据库进行了扫描和比对。结果表明，有17个鼠源性多肽片段与人SARS-CoV-2刺激性糖蛋白完全匹配。作者进一步在NCBI BLAST参考蛋白文库和非冗余蛋白序列文库中验证了这些片段，结果显示有7个片段是大鼠特异性多肽，只存在于小鼠数据库 (Mus或Rattus) 而不存在于其他哺乳动物数据库。通过对蛋白质文库的整体蛋白质组学扫描，发现特征片段HAIHVSGT在褐家鼠和小鼠中特异存在。因此，啮齿动物可能是SARS-CoV和SARS-CoV-2向人传播的中间宿主 (如下图所示)。

03

SARS-CoV-2与SARS-CoV具有相似的HLA分子结合亲和力，具有相似的过敏原性

通过人SARS-CoV-2、SARS-CoV与HLAⅠ、Ⅱ类分子的亲和力分析，发现与SARS-CoV-2和SARS-CoV刺突蛋白强结合的HLA等位基因非常相似，表明：人SARS-CoV-2和SARS-CoV在遗传背景相同的人群中也能诱导类似的强免疫应答。然而，值得注意的是，人SARS-CoV-2和SARS-CoV强结合等位基因的数目和位置并不完全相同，这表明它们可能诱导不同的实际免疫应答。

与SARS-CoV-2具有高结合亲和力的HLA等位基因，包括DRB3*03:01、DRB1*10:01和DRB1*09:01等，携带这些基因的人群产生严重的免疫应答。其中DRB3*03:01是最常见的等位基因，79.59%的SARS-CoV-2的S蛋白片段能与之紧密结合。在103259名中国人中，HLA等位基因DRB1*09:01的比例高达24.28%。综合12个高结合力HLA等位基因，对包含这些特定基因位点的4188607个美国人群体和103259个中国人群体进行估算，得出美国和中国两个国家群体中分别有4.78%和7.36%的人群感染后会显示出明显症状。

另一方面，大多数其他HLA等位基因对SARS-CoV-2和SARS-CoV表现出低亲和力或零亲和力，携带这些基因的人群感染SARS-CoV-2后，可能成为隐性感染的高危人群，即这些感染者可能没有明显症状，但仍具有传染性。例如，DQB1*03:02在中国人群中的比例约为10.54%，在美国人群中的比例约为25.85%。这些复杂的情况会给预防COVID-19带来更大的难度 (如下图与表1所示)。

表1. SARS-CoV-2刺突蛋白的特定HLA等位基因和高亲和肽。

04

极端气候可能是导致病毒播散的因素之一

气象因素分析结果发现，2019年发生的伏秋连旱是湖北省近69年来夏秋旱情最严重的一年，其主要特征是降水异常偏少，并伴有长时间高温天气。广东2002-2003年的温度-降水关系处于相似的状态。这种极端气候因素可能使冠状病毒更容易广泛播散。因此，持续的气候因素与病毒监测应纳入疾病预防控制日常工作范畴 (如下图所示)。

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阅读英文原文

原文出自Healthcare 期刊

Huang, Y.; Xie, J.; Guo, Y.; Sun, W.; He, Y.;  Liu, K.;  Yan, J.; Tao, A.;  Zhong, N.SARS-CoV-2: Origin, Intermediate Host and Allergenicity Features and Hypotheses. Healthcare 2021, 9, 1132.

 Healthcare 期刊介绍

主编：

Dr. Rahman Shiri, Finnish Institute of Occupational Health, Finland

Healthcare 期刊发表的原创理论性和实验性研究成果涉及医疗和健康保健相关的各个主题和方面。

2020 Impact Factor	2.645
MPT	42
APT	45

*MPT: Median Publication Time; APT: Average Publication Time

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